Written by:
Catherine Overed-Sayer
Associate Director, Bioscience COPD/IPF at AstraZeneca
揭示具有转化疾病关键的基因见解仍然是澳门第一赌城在线娱乐全球科学家正在进行的药物发现过程的关键部分. 澳门第一赌城在线娱乐正在努力解决的一个高度未满足需求的特定领域是特发性肺纤维化(IPF), a chronic, 导致肺部瘢痕(纤维化)的进行性肺病, respiratory failure and death. 目前只有两种治疗方法被批准用于减缓IPF的疾病进展. 需要做更多的工作来改善患者的预后，并将生存率延长到目前诊断后3至5年的水平.1
尽管有证据表明某些患者有IPF的遗传易感性, 对导致疾病发生和发展的特定基因的了解仍然有限.2 Through our pioneering R&澳门第一赌城在线娱乐正在寻求提高对IPF复杂疾病生物学的理解, 确定疾病的潜在驱动因素，找到新的基因目标，开发出澳门第一赌城在线娱乐希望能够改变的疗法，甚至有一天可能治愈这种使人衰弱的疾病.
Uncovering how IPF develops
发现IPF的新治疗方法时面临的主要挑战之一是驱动疾病进展的生物学机制仍不清楚. 近年来，科学界对IPF的生物学有了更多的了解. 澳门第一赌城在线娱乐现在知道，肺泡上皮细胞构成肺实质和血液之间气体交换屏障的一部分，会经历反复的损伤和异常的伤口愈合反应. 这种“失控”的愈合反应会激活被称为成纤维细胞的细胞沉积由胶原蛋白组成的细胞外基质, resulting in fibrosis of the lung tissue. 在高分辨率CT扫描中，肺内基质呈蜂窝状, 妨碍气体交换，使病人呼吸困难.
Image Source: Arch Pathol Lab Med.2012;136(6):591–600. Image courtesy of Richard Webb, MD.
有些IPF患者进展迅速，有些进展缓慢, 然而，预测患者的病情进展是非常具有挑战性的, 这些病人之间的基因差异实际上是非常有限的. Additionally, 有些患者似乎更容易经历疾病恶化，这可能非常严重，因为患者通常会迅速失去很大一部分肺功能-可悲的是，即使一两次恶化也可能是致命的.3
The current therapies used to treat IPF slow the disease, but don’t halt its progression, 当然也不能逆转肺疤痕或治愈疾病. 澳门第一赌城在线娱乐正在尝试针对几种不同的细胞机制，澳门第一赌城在线娱乐认为这些机制可能是IPF进展的关键，包括:
- Inhibiting fibroblast activation
- 调节细胞老化(衰老)对纤维化的有害影响
- 再生生物学，澳门第一赌城在线娱乐试图恢复肺部上皮细胞的功能.
澳门第一赌城在线娱乐可以肯定的一件事是，IPF的生物学范围很广, 影响多种途径和一系列不同的细胞类型. 澳门第一赌城在线娱乐有一系列潜在的目标，尽管澳门第一赌城在线娱乐希望澳门第一赌城在线娱乐的后期资产能够成功, 澳门第一赌城在线娱乐也在试图进一步确定新的疾病途径.
澳门第一赌城在线娱乐在1期临床试验中有一种研究性治疗方法，它可能为IPF提供一种新的靶向纤维化途径的方法，而不是其他正在开发的机制. 澳门第一赌城在线娱乐的豪猪抑制剂已被证明可以抑制Wnt信号传导(细胞维持的重要途径), differentiation and renewal), which is known to be highly active in diseases like IPF. By suppressing targeted signalling pathways, 澳门第一赌城在线娱乐希望这种新的治疗方法能够减缓或预防IPF和其他类型的纤维化疾病的纤维化.
Seeking novel gene targets
如果澳门第一赌城在线娱乐想要针对这种疾病的根本原因，深入研究IPF的基因水平是必不可少的. If we can learn more about the genetic interplays in IPF, 澳门第一赌城在线娱乐将更好地识别更有可能快速进展的患者亚型, 以及那些可能或不可能对治疗有良好反应的人. 澳门第一赌城在线娱乐的希望是，这些遗传关联将为可能与IPF有因果关系的机制提供线索, 其中一些科学界可能已经在探索了, and some that may not have been identified before. 这种精准医疗的方法现在已经在澳门第一赌城在线娱乐90%的医院得到应用&D pipeline.
没有人确切地确定哪些基因在IPF中起着最重要的作用, 但随着更多全基因组遗传关联研究确认新的疾病靶点，澳门第一赌城在线娱乐的知识继续增长. Recently, 研究结果发表在最大的IPF全外显子组测序研究中，该研究证实了一种名为 KIF15 is associated with IPF.4,5 The results, which were published in the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, showed that variations in the KIF15 基因导致蛋白表达减少，细胞增殖减少, increasing susceptibility to IPF.5
这种对基因的理解有助于澳门第一赌城在线娱乐更好地理解IPF的基本原理, 改变药物发现，澳门第一赌城在线娱乐努力寻找新的治疗方法, prevent, modify, and eventually even cure the disease.
Advancing disease understanding in collaboration
我坚信，科学发现在合作中更有效. 澳门第一赌城在线娱乐与广泛的不同团体合作，以推进IPF疾病的理解和推进治疗. 澳门第一赌城在线娱乐通过学术和行业合作伙伴关系积极寻求专业知识和见解，并确保始终将患者放在首位. 澳门第一赌城在线娱乐通过与医院和实验室的医生密切合作来实现这一目标, 以及作为该病专家的IPF患者，他们的生物学和遗传学将帮助澳门第一赌城在线娱乐推进科学理解，并最终为他们的利益发现未来的靶向药物.
A particularly exciting collaboration is between AstraZeneca and BenevolentAI 澳门第一赌城在线娱乐在哪里使用人工智能来创建疾病的“活”地图 Knowledge Graphs.它们使澳门第一赌城在线娱乐能够分析大量的科学数据和文献，以了解基因目标之间潜在的相互作用, expression and disease. 澳门第一赌城在线娱乐可以发现以前未被探索的疾病模式，并能够在一系列复杂疾病中得出更好、更快的结论.
观看这段视频，了解知识图谱如何帮助研究人员识别慢性疾病之间的相互作用:
澳门第一赌城在线娱乐第一次运行IPF知识图谱，发现了200多个潜在的基因靶点. Once triaged collaboratively with BenevolentAI, 并使用CRISPR筛选和定制的目标验证，如基于细胞的 in vitro assays, we reduced this down to fewer than 10 targets, 帮助澳门第一赌城在线娱乐把精力集中在最有潜力的基因目标上. Knowledge Graphs are accelerating how we do our science, 使澳门第一赌城在线娱乐的药物发现更有效，并帮助澳门第一赌城在线娱乐更快地为患者提供新的靶向治疗. 由于澳门第一赌城在线娱乐与BenevolentAI的合作，澳门第一赌城在线娱乐已经确定了一个新的IPF基因靶点，现在已被澳门第一赌城在线娱乐的投资组合选中，并将继续由澳门第一赌城在线娱乐在全球的科学家进行探索.
除了了解IPF的遗传联系, 澳门第一赌城在线娱乐也专注于IPF的生物学，作为澳门第一赌城在线娱乐早期研发的一部分&D. 澳门第一赌城在线娱乐的博士和博士后研究人员正在与学术界合作，以更好地了解涉及多种细胞类型的复杂细胞机制, and the role they play in IPF. They are utilising multicellular 3D in vitro 如精确切割肺切片和ipsc衍生的肺泡球, 以及探索细胞外囊泡(传递蛋白质)的作用, metabolites and nucleic acids to recipient cells) in IPF.
Aspiring to change the future of IPF
IPF是一种具有挑战性的多因素疾病，澳门第一赌城在线娱乐仍然没有完全理解. 我乐观地认为，在接下来的十年里，澳门第一赌城在线娱乐的科学家以及学术界和制药行业的其他人正在进行的研究将提高澳门第一赌城在线娱乐对与IPF有关的基因以及它们如何影响疾病进展的理解. 有大量的潜在目标正在研究中，这给澳门第一赌城在线娱乐带来了希望，澳门第一赌城在线娱乐将找到有效的治疗方法，可以解决这种疾病的根本原因, 改善这种毁灭性疾病患者的预后并改变他们的未来.
